Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов

[72]
Изобретение относится к области органического синтеза, особенно к синтезу гетероциклических азотсодержащих пиримидинов, таких как дигалоидазолопиримидины и дигидроксиазолопиримидины, которые находят различное применение. В частности описывается эффективный и производительный способ получения дигалоидазолопиримидина, имеющего структурную формулу

[73]

[74]
В этом способе эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином с образованием промежуточной соли, которая необязательно может быть подкислена для образования дигидроксиазолопиримидина; затем соль или дигидроксиазолопиримидин галоидируют. 2 с. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

1. Способ получения соединения дигалоидазолопиримидина, имеющего структурную формулу

где X 1 представляет собой хлор или бром; R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 6 -алкилом, С 1 -С 6 - галоидалкилом, С 1 -С 6 -алкокси, С 1 -С 6 - галоидалкокси, С 1 -С 4 - алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси или бензилокси группами; нафтил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 6 -алкилом, С 1 -С 6 - галоидалкилом, С 1 -С 6 -алкокси, С 1 -С 6 -галоидалкокси, С 1 -С 6 - алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси или бензилокси группами, водород; С 1 -С 6 -алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкилом, С 1 -С 4 -галоидалкилом, С 1 -С 4 -алкокси или С 1 -С 4 галоидалкокси группами; С 3 -С 8 -циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкилом, С 1 -С 4 -галоидалкилом, одной или более С 1 -С 4 -алкокси или С 1 -С 4 -галоидалкокси группами; или С 2 -С 6 -алкенил, необязательно замещенный одной или более группами: галоген, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкил, С 1 -С 4 -галоидалкил, С 1 -С 4 -алкокси или С 1 -С 4 -галоидалкокси; X обозначает CR 1 или N; Y обозначает CR 2 или N; Z обозначает CR 3 или N; R 1 R 2 и R 3 , каждый независимо представляет собой водород или С 1 -С 6 -алкил, необязательно замещенный одной или более группами: галоген, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкил, С 1 -С 4 -галоидалкил, С 1 -С 4 -алкокси, С 1 -С 4 -галоидалкокси, амино, С 1 -С 4 -алкиламино или ди(С 1 -С 4 -алкил) амино группами, и когда R 1 и R 2 , взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R 1 R 2 представлены структурой -CR 4 =CR 5 -CR 6 =CR 7 -, где R 4 , R 5 , R 6 и R 7 , каждый независимо, обозначают водород, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкил, С 1 -С 4 -галоидалкил, С 1 -С 4 -алкокси или С 1 -С 4 - галоидалкокси, отличающийся тем, что осуществляют реакцию эфира малоновой кислоты, имеющего структурную формулу

где R 8 и R 9 , каждый независимо, представляет собой С 1 -С 6 -алкил и R имеет указанные выше значения, с гетероциклиламином. имеющим структурную формулу

где X, Y и Z имеют указанные выше значения, при температуре не менее 100°C с образованием промежуточной соли, необязательное подкисление указанной промежуточной соли водной кислотой для получения дигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу

где R, X, Y и Z имеют значения, описанные выше, и галоидирование промежуточной соли или дигидроксиазолопиримидина, по меньшей мере, двумя молярными эквивалентами галоидирующего агента.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что галоидирующий агент выбирают из группы, состоящей из оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора, пентабромида фосфора и их подходящей смеси, и стадию галоидирования проводят при температуре не менее 100°C.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином при температуре 120-200°C.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином в присутствии основания.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что основание используют в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из третичного амина, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочно-земельного металла, C 1 -С 6 -алкоксида щелочного металла, C 1 -С 6 -алкоксида щелочно-земельного металла, карбоната щелочного металла и карбоната щелочно-земельного металла.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что третичный амин выбирают из группы, состоящей из три (C 2 -С 6 -алкил) амина, пиридина, замещенного пиридина, хинолина, замещенного хинолина и N, N, N', N' - тетраметилмочевины.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином в присутствии растворителя.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что растворитель имеет точку кипения 80-220°C .

10. Способ по п. 8. отличающийся тем , что растворитель выбирают из группы, состоящей из ароматического углеводорода, хлорированного ароматического углеводорода, полиядерного ароматического углеводорода, спирта и их смесей, и точка кипения растворителя равна, по меньшей мере, 80°C.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из мезитилена, толуола, ксилола и их смесей, полиядерный ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из нафталина, алкилнафталина и их смесей, и спирт представляет собой бутанол.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гетероциклиламин используют в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водная кислота является минеральной кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты и серной кислоты.

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что галоидирование проводят при давлении более одной атмосферы.

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что X 1 обозначает хлор, R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, С 1 -С 4 -алкилом, С 1 -С 4 -галоидалкилом, С 1 -С 4 -алкокси, С 1 -С 4 -галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами; или нафтил, X представляет собой CR 1 или N, Y представляет собой CR 2 , Z представляет собой N, и R 1 и R 2 , каждый независимо, представляют собой водород, и когда R 1 и R 2 , взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R 1 R 2 представлен структурой: -СН=СН-СН=СН-.

16. Способ получения дигидроксиазолопиримидинов структурной формулы 4, где R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 6 -алкилом, С 1 -С 6 -галоидалкилом, С 1 -С 6 -алкокси, С 1 -С 6 -галоидалкокси, С 1 -С 4 -алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси или бензилокси группами; нафтил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 6 -алкилом, С 1 -С 6 - галоидалкилом, С 1 -С 2 -алкокси, С 1 -С 6 -галоидалкокси, С 1 -С 4 -алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси или бензилокси группами; водород; С 1 -С 6 -алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкилом, С 1 -С 4 -галоидалкилом, С 1 -С 4 -алкокси или С 1 -С 4 -галоидалкокси группами; С 3 -С 8 -циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкилом, С 1 -С 4 -галоидалкилом, С 1 -С 4 -алкокси или С 1 -С 4 -галоидалкокси группами; или С 2 -С 6 -алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкилом, С 1 -С 4 -галоидалкилом, С 1 -С 4 -алкокси или С 1 -С 4 -галоидалкокси группами; X представляет собой CR 1 или N; Y представляет собой CR 2 или N; Z представляет собой CR 3 или N; R 1 R 2 и R 3 , каждый независимо, обозначает водород или С 1 -С 6 -алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкилом, С 1 -С 4 -галоидалкилом, С 1 -С 4 -алкокси, С 1 -С 4 -галоидалкокси, амино, С 1 -С 4 алкиламино или ди(С 1 -С 4 -алкил) аминогруппами, или R 1 и R 2 , взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, в котором R 1 R 2 представлены структурой:
-CR 4 =CR 5 -CR 6 =CR 7 , где R 4 , R 5 , R 6 и R 7 , каждый независимо, представляет собой водород, нитро, циано, С 1 -С 4 -алкил, С 1 -С 4 -галоидалкил, С 1 -С 4 -алкокси или С 1 -С 4 -галоидалкокси, отличающийся тем, что осуществляют реакцию эфира малоновой кислоты, имеющего структурную формулу 2, где R 8 и R 9 , каждый независимо, представляет собой С 1 -С 6 -алкил, и R имеет указанные выше значения, с гетероциклиламином, имеющим структурную формулу 3, где X, Y и Z имеют указанные выше значения, при температуре, по меньшей мере, 100°C с образованием промежуточной соли и подкисление промежуточной соли водной кислотой.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что температура равна 120-200°C.

18. Способ по п. 16 отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином в присутствии основания.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что основание присутствует в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты.

20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из третичного амина, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочно-земельного металла, С 1 -С 6 -алкоксида щелочного металла, С 1 -С 6 -алкоксида щелочно-земельного металла, карбоната щелочного металла и карбоната щелочно-земельного металла.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что третичный амин выбирают из группы, состоящей из три (С 2 -С 6 -алкил) амина, пиридина, замещенного пиридина, хинолина, замещенного хинолина и N, N, N' N ' -тетраметилмочевины.

22. Способ по п. 16, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином в присутствии растворителя.

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что точка кипения указанного растворителя равна 80-220°C.

24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из ароматического углеводорода, хлорированного ароматического углеводорода, полиядерного ароматического углеводорода, спирта и их смесей и точка кипения растворителя равна, но меньшей мере, 80°С.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из мезитилена, толуола, ксилола и их смесей, полиядерный ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из нафталина и алкилнафталина и их смеси, а спирт представляет собой бутанол.

26. Способ по п. 16, отличающийся тем, что гетероциклиламин присутствует в количестве, но меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты.

27. Способ по п. 16, отличающийся тем, что водная кислота является минеральной кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты и серной кислоты.

28. Способ по п. 16, отличающийся тем, что R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, С 1 -С 4 -алкилом, С 1 -С 4 -галоидалкилом, С 1 -С 4 -алкокси, С 1 -С 4 -галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами; или нафтил, X представляет собой CR 1 или N; Y представляет собой CR 2 ; Z представляет собой N; и R 1 и R 2 , каждый независимо, представляет собой водород, или R 1 и R 2 , взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, в котором R 1 R 2 представлен структурой: -СН=СН-СН=СН-.

[1]
Изобретение относится к области органического синтеза, особенно к синтезу гетероциклических азотсодержащих пиримидинов, таких как дигалоидазолопиримидины и дигидроксиазолопиримидины, которые находят различное применение.

[2]
Дигалоидазолопиримины используют в качестве промежуточных соединений при получении разнообразных агрохимических и фармацевтических соединений. В частности, 5,7-дигалоид-6-арил-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидины являются ключевыми промежуточными соединениями при получении фунгицидных производных триазолопиримидина, которые описаны в ЕР-А2-550113.

[3]
В ЕР-А2-550113 описан способ получения 5,7-дигалоид-6-арил-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинов из эфиров малоновой кислоты и 3-амино-1,2,4-триазола. Однако этот способ не является полностью удовлетворительным, т.к. эти соединения пиримидина получают с низким выходом.

[4]
G. Fischer (Advances in Heterocyclic Chemistry 1993, 57, 81-138) описывает образование триазолопиримидинов из 1,3-дикарбонильных соединений и 3-амино-1,2,4-триазола и показывает что нагревание с обратным холодильником в ледяной уксусной кислоте представляет собой "стандартные условия". Y. Makisumi (Chem. Pharm Bull., 1961, 9, 801-808) сообщает, что при этих условиях не происходит конденсация диэтилмалоната с 3-амино-1,2,4-триазолом. Makisumi описывает, что эта реакция может осуществляться в присутствии этоксида натрия в этаноле, и что продукт дигидрокситриазолопиримидин может превращаться в соответствующий дихлортриазолопиримидин с использованием большого избытка оксихлорида фосфора. Однако способ Makisumi не является полностью удовлетворительным для получения дигалоидазолопиримидинов, т.к. требуется большой избыток оксихлорида фосфора, и общий выход реакций, исходя из диэтилмалоната, часто является низким.

[5]
Изобретение обеспечивает эффективный и производительный способ получения дигалоидазолопиримидина, имеющего структурную формулу 1

[6]

[7]
где Х 1 обозначает хлор или бром;

[8]
R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C 1 -С 6 -алкильными, C 1 -С 6 -галогеналкильиыми, C 1 -С 6 -алкокси, C 1 -С 6 - галоидалкокси, C 1 -С 4 - алкоксикарбонильными, фенильиыми, фенокси или бензилокси группами; нафтил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C 1 -С 6 -алкильными, C 1 -С 6 -галоидалкильными, C 1 -С 6 -галогеналкокси, C 1 -С 4 - алкоксикарбонильными, фенильными, фенокси или бензилокси группами; водород; C 1 -С 6 -алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галоген, нитро, циано, C 1 -С 4 -алкил, C 1 -С 4 -галоидалкил, С 1 -С 4 -алкокси или C 1 -С 4 -галоидалкокси группы, или С 2 -С 6 -алкенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C 1 -С 4 -алкилами, C 1 -С 4 -галоидалкилами, C 1 -С 4 -алкокси или C 1 -С 4 -галоидалкокси группами; X обозначает CR 1 или N; У обозначает CR 2 или N; Z обозначает СR 3 или N; R 1 R 2 и R 3 , каждый независимо, представляют собой водород или C 1 -С 6 -алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C 1 -С 4 -алкилами, C 1 -С 4 -галоидалкилами, C 1 -С 4 -алкокси, C 1 -С 4 -галоидалкокси, амино, C 1 -С 4 -алкиламино или ди-(C 1 -С 4 -алкил) аминогруппами, и когда R 1 и R 2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R 1 R 2 представлен структурой: -CR 4 =CR 5 -CR 6 =CR 7 -, где R 4 , R 5 , R 6 и R 7 , каждый независимо, представляют собой водород, нитро, циано, C 1 -С 4 -алкил, С 1 -С 4 -галоидалкил, C 1 -С 4 -алкокси или C 1 -С 4 -галоидалкокси.

[9]
Данный способ предусматривает: (а) реакцию (1) эфира малоновой кислоты, имеющего структурную формулу 2

[10]

[11]
где R 8 и R 9 , каждый независимо, представляют собой C 1 -С 6 -алкил и R имеет данное выше значение, с (2) гетероциклиламином, имеющим структурную формулу 3

[12]

[13]
где X, Y и Z имеют данные выше значения, при температуре не менее приблизительно 100°C с образованием промежуточной соли; (в) необязательное подкисление промежуточной соли водной кислотой для образования дигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу 4

[14]

[15]
где R, X, Y и Z имеют значения, описанные выше; и (с) галоидирование промежуточной соли или дигидроксиазолопиримидина, по крайней мере, примерно двумя молярными эквивалентами галоидирующего агента, например, оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора или их подходящей смеси при температуре, по крайней мере, приблизительно 100°C.

[16]
Данное изобретение обеспечивает также эффективный и производительный способ получения дигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу 4.

[17]
Продукт 4 получают с помощью описанной выше процедуры, согласно которой промежуточную соль подкисляют; затем продукт 4 можно выделить, если нужно.

[18]
Таким образом, целью данного изобретения является обеспечение эффективного нового способа получения дигалоидазолопиримидинов.

[19]
Другой целью данного изобретения является обеспечение нового способа получения дигидроксиазолопиримидинов.

[20]
Другие цели и преимущества данного изобретения будут очевидными для специалистов в данной области из следующего далее описания и прилагаемой формулы изобретения.

[21]
Согласно одному из предпочтительных вариантов данного изобретения, эфир малоновой кислоты формулы (2) подвергают реакции, по меньшей мере, с одним молярным эквивалентом гетероциклиламина, представленного формулой 3, предпочтительно, в пределах температур приблизительно 120 - 200°С, более предпочтительно, приблизительно 150 - 180°C, и необязательно в присутствии основания и/или растворителя с образованием промежуточной соли. Промежуточную соль галоидируют, по меньшей мере, двумя молярными эквивалентами оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора или их подходящими смесями, предпочтительно в пределах температур приблизительно 120 - 150°С.

[22]
В качестве преимущества было обнаружено, что дигалоидазолопиримидины могут быть получены с высоким выходом и хорошей чистотой эффективным и производительным способом данного изобретения. В противоположность этому, дигалоидазолопиримидины получают со сравнительно низким выходом при получении их известными в этой области способами.

[23]
Другим преимуществом данною изобретения является то, что способ изобретения можно проводить в одной емкости, когда промежуточную соль не подкисляют. Проведение цепи реакции в одном резервуаре является высокожелательным, поскольку это позволяет избежать выделения промежуточных соединений и значительно снижает количество получаемых отработанных химикатов. Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения, промежуточную соль получают в присутствии добавленного основания. Основание предпочтительно присутствует в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты. Основания, подходящие для использования в способе данного изобретения, включают третичные амины, такие как т…