[1]
Изобретение относится к способу получения оксиэтилкрахмала, применяемого в качестве средства для увеличения объема плазмы крови.
[2]
Известен способ получения оксиэтилкрахмала путем взаимодействия деструктированного крахмала с окисью этилена в атмосфере инертного газа в щелочной среде с последующей нейтрализацией реакционной смеси и диализом [1].
[3]
Однако в результате нейтрализации сильнощелочной реакционной смеси образуется относительно большое количество солей (главным образом NaCl), загрязняющих целевой продукт, используемый в медицине. Диализ позволяет удалить определенную часть нежелательных солевых примесей, однако эта операция, будучи достаточно сложной по аппаратурному оформлению и требующая много времени, создает дополнительную опасность микробиологического загрязнения целевого продукта. Введение препарата на основе оксиэтилкрахмала, содержащего такие примеси, вызывает повышение температуры.
[4]
Таким образом, в настоящее время отсутствует достаточно простой для воспроизведения в промышленных масштабах способ получения оксиэтилкрахмала с необходимой для средства, заменяющего плазму крови, степенью чистоты и отсутствия микробов.
[5]
Недостатком известного способа является недостаточно высокая степень чистоты целевого продукта.
[6]
Цель изобретения - повышение степени чистоты оксиэтилкрахмала.
[7]
Указанная цель достигается способом получения оксиэтилкрахмала путем взаимодействия деструктированного крахмала с окисью этилена в атмосфере инертного газа в щелочной среде с последующими нейтрализацией реакционной смеси, экстракцией целевого продукта диметилформамидом и многократным, предпочтительно 5-6-кратным, переосаждением ацетоном.
[8]
Способ осуществляется следующим образом.
[9]
Деструктированный кислотным гидролизом крахмал подвергают оксиэтилированию в щелочной среде в токе газообразного азота. Затем реакционную массу нейтрализуют соляной кислотой, обрабатывают активированным углем, фильтруют под давлением и упаривают в вакууме. Полученный густой сироп обезвоживают высушиванием в вакууме. Высушенный продукт растворяют в диметилформамиде для экстрагирования, причем большая часть хлористого натрия, образованного в результате нейтрализации, выделяется в нерастворенном виде. После фильтрования получают фильтрат, состоящий преимущественно из раствора оксиэтилкрахмала в экстрагенте. Помимо незначительного содержания остаточного хлористого натрия в этом растворе имеется этиленгликоль, образованный в качестве побочного продукта оксиэтилирования. При этом осаждают из экстракта "сырой" по степени чистоты оксиэтилкрахмал, а в качестве осадителя используют ацетон. Переосаждение проводят несколько раз, предпочтительно 5-6 раз. Чистый продукт не вызывает повышения температуры и содержит незначительное количество хлористого натрия, который определяют потенциометрически.
[10]
При последующей переработке на %-ный изотонический раствор оксиэтилкрахмала, служащего средством для увеличения объема плазмы, отвешивают и добавляют вычисленное недостающее количество хлористого натрия.
[11]
В практических условиях остаточное содержание хлористого натрия в растворе оксиэтилкрахмала, используемого для увеличения объема плазмы, составляет менее 0.9 % и должно дополняться лишь до этого количества.
[12]
Оксиэтилкрахмал, полученный предложенным способом, относительно легко расщепляется амилазой, присущей организму, и выводится из организма за допустимый промежуток времени.
[13]
Пример. 243 г крахмала, полученного из кукурузы восковидной, частично деструктированного путем гидролиза в кислой среде, имеющего индекс вязкости η= 2.35сР (c = 6, вода, 37°C) растворяют при пропускании тока газообразного азота при комнатной температуре и при перемешивании в растворе 240 г гидрата окиси натрия в 6 л воды. В охлажденный водой желтый щелочной раствор деструктированного крахмала при дополнительном пропускании азота вводят в течение 2-3 ч 317 г окиси этилена. После многочасового стояния в атмосфере азота осуществляют нейтрализацию разбавленным раствором хлористо-водородной кислоты (полученным растворением 480 мл 37 %-ной концентрированной соляной кислоты, d= 1.19 в 3 л воды) при охлаждении водой (pH около 6). После обработки 15 г активированного угля ("Норит", SX плюс) фильтруют под давлением, и фильтрат упаривают в вакууме при 60°C. Для высушивания нагревают 15-20 ч при 60°C в вакууме, создаваемом масляным насосом. Продукт, полученный после высушивания, перемешивают при вращении в 900 мл диметилформамида при 80°C до получения гомогенного, мутного раствора. После охлаждения до комнатной температуры фильтруют, оставшийся на фильтре хлористый натрий промывают диметилформамидом и фильтрат примешивают примерно к 10 л ацетона. Осадок оксиэтилкрахмала в виде желтого гранулированного продукта ("сырой" по степени чистоты) отсасывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме при 60°C до получения стекловидной пузырчатой массы. Выход 352 г.
[14]
Далее растворяют в 2 л воды при слабом нагревании, фильтруют с 22 г активированного угля, фильтрат упаривают в вакууме при 60°C до объема 90 мл и примешивают с 9 л ацетона. Высадившуюся смолообразную массу дважды смешивают со свежим ацетоном и высушивают в вакууме при 60°C. Выход 272 г.
[15]
Для дальнейшей очистки выходы после пяти аналогичных операций общим весом около 1350 г растворяют при перемешивании в 9.5 л воды и после смешивания с 64 г активированного угля фильтруют под давлением. Фильтрат смешивают с таким же количеством активированного угля и повторно фильтруют под давлением. Затем упаривают в вакууме при 60°C до объема примерно 4 л и примешивают к 20 л ацетона. Белую смолообразную массу трехкратно смешивают со свежим ацетоном и после этого высушивают в вакууме при 60°C.
[16]
Выход 1173 г твердого вещества в виде белой пенообразной массы, имеющего индекс вязкости η = 2.95 сР (c=6, вода, 37°C); степень замещения = 0.71; содержание хлористого натрия = 5.2 %; испытание на способность вызывать повышение температуры дает отрицательные результаты.
[17]
Предложенный способ позволяет получить оксиэтилкрахмал с небольшим содержанием солевых примесей (NaCl), не превышающим 5.2 %, и не вызывающий повышения температуры при использовании в лечебных целях.